Persistent mRNA localization defects and cell death in ALS neurons caused by transient cellular stress.
Sebastian Markmiller,
Shashank Sathe,
Kari L Server,
Thai B Nguyen,
Amit Fulzele,
Neal Cody,
Ashkan Javaherian,
Sara Broski,
Steven Finkbeiner,
Eric J Bennett,
Eric Lécuyer,
Gene W Yeo
Cell reports
· 2021
· Vol. 36
(10)
· pp. 109685
Abstract
Persistent cytoplasmic aggregates containing RNA binding proteins (RBPs) are central to the pathogenesis of late-onset neurodegenerative disorders such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS). These aggregates share components, molecular mechanisms, and cellular protein quality control pathways with stress-induced RNA granules (SGs). Here, we assess the impact of stress on the global mRNA localization landscape of human pluripotent stem cell-derived motor neurons (PSC-MNs) using subcellular fractionation with RNA sequencing and proteomics. Transient stress disrupts subcellular RNA and protein distributions, alters the RNA binding profile of SG- and ALS-relevant RBPs and recapitulates disease-associated molecular changes such as aberrant splicing of STMN2. Although neurotypical PSC-MNs re-establish a normal subcellular localization landscape upon recovery from stress, cells harboring ALS-linked mutations are intransigent and display a delayed-onset increase in neuronal cell death. Our results highlight subcellular molecular distributions as predictive features and underscore the utility of cellular stress as a paradigm to study ALS-relevant mechanisms.
Publication Types
["Journal Article", "Research Support, N.I.H., Extramural", "Research Support, Non-U.S. Gov't", "Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S."]
MeSH Terms
["Amyotrophic Lateral Sclerosis", "Cell Death", "Cytoplasmic Granules", "Cytoplasmic Ribonucleoprotein Granules", "DNA-Binding Proteins", "Humans", "Motor Neurons", "Mutation", "RNA, Messenger", "RNA-Binding Proteins"]
Funding
R01 HG004659
NHGRI NIH HHS
(United States)
P01 AG054407
NIA NIH HHS
(United States)
RF1 AG058476
NIA NIH HHS
(United States)
U54 NS091046
NINDS NIH HHS
(United States)
Linked Datasets (1)
Persistent mRNA localization defects and cell death in ALS neurons caused by transient cellular stress
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